Biskup Cira i posljednji veliki antiohijski teolog, rodio se u Antiohiji oko 393. godine u bogatoj kršćanskoj obitelji koja ga je odredila za crkveni život. Brzo je postao lektorom, a od malena je odgojen i u sirijskim monastičkim krugovima gdje je bio poučen u klasičnoj i kršćanskoj kulturi. Neke nepotvrđene predaje govore da su mu učitelji bili Ivan Zlatousti i Teodor Mospuestijski, a da su zajedno s njim studirali Nestorije i Ivan Antiohijski. S 23 godine (416.) stupa u samostan u Nicerti (kod Apomene), a 423. je imenovan biskupom sirijskog gradića Cira, kod Antiohije. Biskupija mu je bila vrlo rasprostranjena i zahtjevna zbog velikog broja pogana i heretika. Osim što je propovijedima i spisima pobijao židove, arijance, makedonijance i marcionite, postoje naznake da je na početku svog biskupstva pobijao i razna krivovjerja prisutna u zajednicama tog kraja. U isto vrijeme se zauzeo oko upravljanja gradom, te je doprinio da se obnovi novim i restauriranim zgradama. Iz prvog razdoblja njegova života je i djelo Dokazivanje evanđeoske istine pomoću grčke filozofije (Graecorum affectionum curatio), apologija kojom pobija grčko poganstvo. Radi se o posljednjoj kršćanskoj apologiji, potpuno sačuvanoj, koja se sastoji od 12 govora u kojima postavlja temeljna filozofska pitanja, te stavlja jedne pored drugih kršćanske i poganske odgovore na njih, dokazujući da kršćanska vjera nije inferiorna u odnosu na grčku misao
Kad je izbila nestorijevska rasprava Teodoret se svrstao uz carigradskog patrijarha, koji je i sam bio monah antiohijske škole i odgoja. Nakon što Ćiril piše svoje Anatematizme protiv Nestorija, Teodoret se uključuje u raspravu, te na zahtjev Ivana Antiohijskog pobija Ćirilove anatematizme u djelu Reprehensio duodecim capitum seu anathematismorum Cyrilli. Ovo djelo u kojem pobija Ćirilove anatematizme dodane trećem Ćirilovu pismu Nestoriju izgubilo se nakon Teodoretove osude na Drugom carigradskom koncilu 553. Međutim, gotovo cijeli tekst se može rekonstruirati na temelju Ćirilova odgovora na isto u jednom pismu: Epistola ad Euoptium adversus impugnationem duodecim capitum a Theodoreto editum. U prvom razdoblju teološke rasprave između dviju škola, Teodoret tvrdi kako Ćirilova postavka ovisi o Apolinaru iz Laodiceje, te da se time izlaže opasnosti osporiti Kristovo puno čovještvo. U isto vrijeme ukazuje na opasnost arijanske nauke koja u utjelovljenom Logosu ne razlikuje čovještvo od božanstva. Iz tog razdoblja su i druge dvije Teodoretove knjige De sancta et vivifica Trinitate i De incarnatione Domini, sačuvane pod Ćirilovim imenom. U njima se Teodoret poziva na atanazijevsku tradiciju da bi razlučio teologiju od ekonomije, na temelju čega opravdava takozvanu dijelnu kristologiju. Ključnu ulogu ima tekst Fil 2, 5-8: „Krist Isus, nije se kao plijena držao svoje jednakosti s Bogom… nego sam sebe ‘oplijeni’, uzevši lik sluge…“.
Nakon Efeškog sabora Teodoret objavljuje Pentalogus, pet knjiga protiv Ćirila i saborskih odluka, od čega su nam sačuvani samo ulomci. Bez sumnje Teodoret je bio uključen u izradu formule sjedinjenja iz 433., ali je sam nije potpisao jer se istovremeno tražilo da se potpiše i Nestorijeva osuda. Pristao je uz formulu tek 436., s time da se nije tražilo da osudi Nestorija. Novo pogoršanje odnosa između Antiohije i Aleksandrije nastupilo je 438. godine, kad je Ćirli prozvao Diodora iz Tarza i Teodora Mopsuestijskog kao Nestorijeve učitelje i oce nestorijanizma, s čime se Teodoret nije mogao složiti, već zasebnim spisom (Za Diodora i Teodora) brani uspomenu na ovu dvojicu teologa i utemeljitelja antiohijske škole.
Nakon određenog mirnog razdoblja, u vrijeme kad monah Eutih započinje propovijedati svoj nauk, Teodoret 447. godine piše Eranistes seu Polymorphus (=Prosjak), pobijajući Eutihovo monofizitsko naučavanje koje se širilo u Carigradu i u Egiptu, gdje ga je podupirao Ćirilov nasljednik Dioskor. Djelo je sastavljeno u četiri knjige i u obliku dijaloga između pravovjernog i vjernika i jednog monofizite, prosjaka ili čovjeka mnogih oblika jer se u njegovu nauku nalaze mnogi elementi preuzeti od prethodnih krivovjerja, počevši od doketizma do apolinarizma. Teodoret brani pravovjernu nauku po kojoj Utjelovljenje nije proizvelo nikakvu promjenu u božanskoj naravi Kristovoj, a još manje upijanje ljudske naravi u božansku. Nakon sjedinjenja dvije su naravi ostale različne bez miješanja, tako da božanska narav nije mogla trpjeti na križu.Eranistes je značajan i radi metode vrednovanja i sinteze tradicije, jer u njemu Teodoret koristi opsežne izvore, tako da je sačuvano 238 ulomaka iz 88 patrističkih vrela. Takav postupak je vrlo važan radi osjećaja za tradiciju koji se stvara, ali ima i svojih ograničenja jer je opasnost zloporabe meterijala koji se koristi. Ovo djelo je sačuvano u izdanju koje je prošireno nakon Kalcedonskog sabora.
Za vrijeme sabora nazvanog Efeško razbojstvo (Latrocinium Ephesi) održanog 449. godine na kojem se prisilno uz pomoć Cara Teodozija II. nametnulo Eutihovo oslobađanje od krivnje, Teodoret je bio svrgnut s biskupske stolice i poslan u progonstvo. Na tom saboru aleksandrijski biskup Dioskor nije dao da se pročita pismo pape Leona Flavijanu (Tomus ad Flavianum), pa su papini legati protestirali i napustili sabor, koji je papa kasnije nazvao razbojničkim (latrocinium Efesinum). Prizvavši se na papu Leona, Teodoret se je već 450., nakon Teodozijeve smrti, mogao vratiti u biskupiju. Bilo je to vrijeme kad su carica Pulherija i car Marcijan sazivaju sabor u Kalcedonu (451.) na kojem sudjeluje i koji ga svečano i službeno vraća na položaj, ali pod uvjetom da osudi Nestorija. Ovaj put Teodoret je to učinio, očito ne zbog osobnog interesa, već zbog osjećaja susretljivosti prema stvarnim potrebama cijele Crkve, jer se na saboru došlo do formulacije koja je imala u vidu temeljne zahtjeve i rezultate antiohijske kristologije.
Teodoret je ostao na čeli cirske crkve do svoje smrti (oko 466.). Skoro 100 godina nakon smrti Teodoret je osuđen kao heretik zajedno s Nestorijem posthumno na Drugom carigradskom saboru. Što se tiče te osude, već 544. godine je car Justinijan obznanio edikt kojim post mortem osuđuje Teodora Mopsuestijskog, Teodoreta i Ibu iz Edese (Tria Capitula), jer su ih mrzili monofiziti kao poticatelje Nestorijeva krivovjerja. Papa Vigilije je odbijao potpisati ovu osudu, nakon čega je car dao da ga se dovede u Carigrad (početkom 547.), opirući se carskoj volji sve dok nije u travnju 548. potpisao Iudicatum u kojem osuđuje Tria Capitula, a potvrđuje vrijednost Kalcedonskog sabora. Uslijed oštre reakcije zapadnog episkopata, papa je povukao osudu, tražeći sazivanje crkvenog sabora. U iščekivanju saziva sabora i okupljanja sudionika morao je dodatno pretrpjeti mnogo nasilja, ali njegov Constitutum od 14. svibnja 553. godine, premda osuđuje mnoge doktrinalne izjave izvučene iz djela Teodora Mopsuestijskog, odbija osuditi sjećanje na nj, kao i na Teodoreta i Ibu. Ali koncil koji je započeo s radom bez njega nekoliko dana prije, osudio je Tria Capitula, a Vigilije je potvrdio osudu 8. prosinca iste godine.
Teodoret je napisao i mnoga egzegetska djela koja se mogu podijeliti u dvije vrste:
a) cjeloviti komentari (Razlaganje psalama, Razlaganje Pjesme nad pjesmama, Tumačenje proroka, Tumačenje Pavlovih poslanica; b) komentari u obliku pitanja i odgovora (Pitanja o Osmoknjižju i knjigama Kraljeva i Ljetopisa). Egzegeza mu je pretežno literarna, ali u odnosu na ostale antiohijce, samostalan je i mnogo više prostora daje alegorijskom tumačenju, naročito kad je riječ o tradicionalnoj tipologiji.
Uz već spomenutu apologetsku djelatnost, Teodoret je napisao i Deset govora o Providnosti, a značajan je i kao pisac povijesnih djela. Napisao je već u mladosti Povijest monaha i o njihovom pobožnom životu (Historia religiosa seu ascetica vivedni ratio), opisujući život nekih asketa i monahinja, a najznačajnije mu je djelo ove vrste Crkvena povijest (Historia ecclesiastica) kojom nastavlja Euzebijevu Crkvenu povijest od 323. do 428., te Sažetak krivovjerničkih priča (Haereticorum fabularum compendium) u 5 knjiga. Prve četiri opisuju krivovjerja od Šimuna Vrača do Nestorija i Eutiha, a peta je sustavno suočavanje glavnih krivovjerja s crkvenim naukom.